Неопиоидный анальгетик

2.1.3.4.2. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты

Ненаркотические анальгетики по своим фармакологическим свойствам существенно отличаются от анальгетиков группы морфина. Эти препараты по силе анальгетического действия значительно уступают наркотическим болеутоляющим средствам. Их эффект проявляется, главным образом, при болях воспалительного характера (артриты, миозиты, невралгии и др.).

Ненаркотические анальгетики не угнетают дыхания, не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, не обладают снотворным эффектом, не влияют на кашлевой центр. У данной группы препаратов отчетливо проявляются противовоспалительный и жаропонижающий эффекты, которых нет у наркотических анальгетиков.

Достоинством этих препаратов является отсутствие наркотического эффекта, что дало основание широко применять их в амбулаторной практике.

Классифицируются ненаркотические анальгетики по химической структуре:

5. Оксикамы: пироксикам, теноксикам. Некоторые ненаркотические анальгетики часто называют анальгетиками-антипиретиками, так как они имеют не только болеутоляющее, но и жаропонижающее действие. К ним относятся производные пиразолона (анальгин), салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая) и анилина (парацетамол, фенацетин). У этих препаратов слабо выражено противовоспалительное свойство. Однако широкое применение в последнее время получили ненаркотические анальгетики, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектами. Эти препараты в результате выраженного противовоспалительного действия называются ” нестероидные противовоспалительные средства” (НПВС). Они нашли не только применение как анальгезирующие и жаропонижающие средства, но и широко используются при лечении разных воспалительных заболеваний. К нестероидным противовоспалительным средствам относятся препараты, производные органических кислот (ибупрофен, диклофенак, индометацин, мефенамовая кислота); оксикамы (пироксикам), производные салициловой кислоты и некоторые препараты пиразолонового ряда (бутадион).

НПВС, несмотря на различия химического строения, имеют общий механизм действия всех эффектов (болеутоляющего, противовоспалительного, жаропонижающего, десенсибилизирующего), в основе которого лежит угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов (микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны) активируется фосфолипаза A₂, которая из фосфолипидной фракции клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту. Последняя вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и липоксигеназный. При участии циклооксигеназы из нее образуются циклические эндопероксиды, простагландины (ПГ), простациклины (при участии простациклинсинтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы). Следует иметь в виду, что многие простагландины являются медиаторами воспаления и боли.

Под влиянием липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриены (ЛТ) – медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Синтез эндопероксидов, ПГ и ЛТ сопровождается появлением свободных радикалов кислорода, способствующих развитию воспалительного процесса, повреждению клеток, субклеточных структур и возникновению болевых реакций. В свою очередь ПГ (например, E₁, I₂) повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина, серотонина, брадикинина), расширяют артериолы, увеличивают проницаемость капилляров, участвуют в развитии отека и гиперемии, в нарушении микроциркуляции, в формировании болевых ощущений. ПГF_{2 a} и тромбоксан A₂ вызывают сужение венул, а последний способствует также образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции.

НПВС, блокируя циклооксигеназу, снижают образование простагландинов (E₁, I₂, F_{2 a} ), тромбоксанов, в результате тормозится развитие воспаления, боли и снижается повышенная температура тела.

Противовоспалительный эффект препаратов в основном связан с подавлением экссудативной и пролиферативной фазы воспаления, на процесс альтерации они влияют мало. Однако при блокаде синтеза ПГ уменьшается образование свободных радикалов кислорода, повреждающих клеточные мембраны в очаге воспаления, и несколько снижается альтерация. Подавление экссудативной фазы в основном связано с блокадой циклооксигеназы, торможением синтеза простагландинов (ПГЕ₂, ПГI₂, ПГF_{2 a} ), тромбоксана A₂, это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли. Снижение уровня простагландинов одновременно тормозит выброс других тканевых медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, норадреналина); угнетение образования тромбоксана A₂ и активности гиалуронидазы способствует нормализации микроциркуляции. Препараты снижают энергетический обмен клетки, уменьшая АТФ в тканях очага воспаления. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют интенсивность пролиферативных процессов. Блокируя синтез ПГ, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов. При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ, угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование ревматических гранулем и соединительной ткани. Антипролиферативное действие частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов. Деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани препараты, к сожалению, не тормозят. Более того, они подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы “разрушающих” протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы), последние накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани. Кроме того, снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и костной тканей, подавляется гемоперфузия в очаге воспаления, что также нарушает процесс регенерации, особенно в головках костей. Из всех препаратов только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости, так как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию “разрушающих” протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).

НПВС обладают десенсибилизирующим действием, что весьма важно при лечении заболеваний, в патогенезе которых имеют место аллергические реакции замедленного типа (ревматизм, ревматоидный артрит и др.). Это их свойство наиболее выраженое у индометацина, ортофена, напроксена, бутадиона, проявляется не сразу (как правило в течение 2-6 месячного применения). Десенсибилизирующий эффект объясняется редукцией синтеза ПГE₂, что снижает хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления и тормозит деление (бласттрансформацию) лимфоцитов.

Анальгетический эффект препаратов тесно связан с их противовоспалительным действием, они, в основном, снижают боль, обусловленную воспалением. В результате подавления воспалительного процесса падает уровень простагландинов, особенно ПГE₂ и ПГI₂ (простациклин), принимающих участие в возникновении боли, способствующих отеку, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину и гистамину – основным медиаторам боли. Однако анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков есть следствие не только их периферического противовоспалительного действия. Так, парацетамол, не обладая противовоспалительным действием, широко применяется как болеутоляющее средство, поскольку в анальгетическом эффекте ненаркотических анальгетиков (в том числе парацетамола) имеется центральный

компонент: снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса, а также несколько увеличивается выделение эндорфинов.

По обезболивающей активности ненаркотические анальгетики существенно отличаются. Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, диклофенак натрия (ортофен), ибупрофен, кетопрофен, напроксен, кислота мефенамовая. Несколько слабее действуют метамизол натрия (анальгин), парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Препараты можно применять амбулаторно и длительно, так как они не вызывают психической и физической зависимости, не угнетают дыхания.

Жаропонижающий эффект препаратов проявляется только при повышенной температуре тела. При лихорадке пирогены стимулируют синтез ПГ в цереброспинальной жидкости. НПВС уменьшают содержание ПГ в спинномозговом пространстве и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения. Поскольку ПГ в поддержании нормальной температуры не участвуют, НПВС на нее не влияют. Жаропонижающие средства применяются при температуре выше 38,5°С-39°С, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца. При более низкой температуре эти препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма. По интенсивности •жаропонижающего действия препараты располагаются в следующий ряд: индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота редко используется как жаропонижающее средство, так как уступает другим препаратам по этому эффекту, например, анальгину, парацетамолу и, кроме того, часто дает осложнения. Для снижения температуры тела применяют анальгин. Он действует быстро, не обладает “судорожным” эффектом (в отличие от амидопирина), может назначаться и внутрь, и внутримышечно, и внутривенно (в тяжелых случаях вводят 50% раствор). Однако, как и другие производные пиразолона (амидопирин), анальгин угнетает кроветворение, вызывая лейкопению, анемию, иногда агранулоцитоз. Как правило, в качестве жаропонижающего средства используется парацетамол, особенно у детей. Выгодна комбинация парацетамола с ацетилсалициловой кислотой (для получения жаропонижающего и болеутоляющего эффектов); они взаимно усиливают действие, кроме того, парацетамол

защищает слизистую желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты.

Торможение синтеза ПГ, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений. Наиболее частым и опасным побочным эффектом являются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка. Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии. В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза ПГ. которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты. Поэтому НПВС могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспепсическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное действие). Высокий риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта характерен для бутадиона, индометацина, пироксикама, ацетилсалициловой кислоты. Частота этих осложнений снижается, если препараты принимают после еды, запивая большим количество воды, или в сочетании с антацидами. В меньшей степени повреждают слизистую оболочку кишечнорастворимые лекарственные формы (аспирин) и так называемые пролекарства, например, сулиндак: в печени он превращается в два метаболита, один из которых (сульфит) является активным ингибитором простагландинов. Для профилактики возникновения гастропатий специфическим средством считается мизопростол (сайтотек) -аналог простагландина E₁ , входящий, например, в состав артротека (комбинация мизопростола и диклофенака натрия).

Опасным осложнением НПВС является бронхоспазм. Блокада ПГ может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа). Наиболее часто это осложнение развивается при назначении ацетилсалициловой кислоты (аспирина). НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных ПГ, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса. Падение уровня ПГ способствует задержке натрия и возникновению отеков (особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой). Бутадион, кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается).

Наряду с перечисленными, НПВС дают ряд других (не связанных с ПГ) побочных эффектов: изменения со стороны крови, печени, ЦНС, кожи. Тяжелые гематологические нарушения (лейкопения и даже агранулоцитоз, апластическая анемия) характерны для пиразолоновых производных (бутадион, амидопирин, анальгин); нарушения кроветворения могут вызвать индометацин, кислота мефенамовая. Различные формы поражения печени вплоть до токсического гепатита (длительное назначение) развиваются при применении бутадиона, индометацина, сулиндака, диклофенака натрия (ортофен). Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы наблюдаются при лечении ацетилсалициловой кислотой (шум в ушах. снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция), индометацином (головокружение. сильные головные боли, депрессия, иногда галлюцинации. судороги); со стороны кожных покровов (кожный зуд, ограниченная или генерализованная крапивница, эритродермия) – особенно при применении бутадиона, индометацина, оксикамов.

НПВС (в частности, напроксен, кетопрофен, пироксикам) могут вызвать афтозный стоматит, способствуют кровоточивости десен и раздражению слизистой оболочки полости рта.

НПВС нельзя назначать в первый триместр беременности, так как они обладают тератогенными свойствами, например, применение ацетилсалициловой кислоты в этот период может вызвать расщелину верхнего неба у плода. Лечение НПВС во второй половине беременности также рискованно, поскольку иногда способствует сужению (и даже закрытию) артериального протока и нарушению гемодинамики плода.

Опасно назначение этих препаратов (особенно индометацина) в предродовом периоде – снижая уровень ПГ, они ослабляют сократимость матки и тормозят родовую деятельность.

Неопиоидные анальгетики

Основные фармакологические эффекты неопиоидных (ненаркотических) анальгетиков – анальгетический, жаропонижающий, противовоспалительный.

Сравнительная характеристика фармакологической активности опиоидных и неопиоидных анальгетиков представлена в табл. 4.14.

Основные эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с тем, что эти вещества являются ингибиторами фермента циклооксигеназы. Под влия-

нием этого фермента в тканях организма из арахидоновой кислоты образуются особые биологически активные вещества – простагландины, которые принимают участие в механизмах возникновения боли, лихорадки, воспаления.

Сравнительная характеристика опиоидных и неопиоидных анальгетиков

Эффективны при болях любого происхождения

Наиболее эффективны при болях, связанных с воспалительными процессами

По химическому строению неопиоидные анальгетики делятся на производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (“Аспирин”); производные пиразолона: метамизол (“Анальгин”); производные анилина: парацетамол (“Панадол”).

Производные салициловой кислоты (салицилаты) ингибируют фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов, что уменьшает боль, отек, снижает температуру, блокируют циклооксигеназу тромбоцитов, способствуя образованию тромбоксана А2, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Простейший эфир салициловой кислоты – ацетилсалициловая кислота (АСК). Применяется при мышечной, головной боли, невралгиях, миалгиях (мышечных болях), спазмах, альгоменорее (болезненных месячных), как противовоспалительное средство при ревматоидном артрите, ревматизме, для снижения температуры (детям при вирусной инфекции препарат противопоказан из-за возможности возникновения синдрома Рея – поражения ЦНС). АСК как анальгетик, противовоспалительное средство назначается в дозах 300–1000 мг и выпускается многими фармацевтическими фирмами под различными торговыми наименованиями (“Аспирин”, “Аспикор”, “Флуспирин”, “Ацсбирии”, “Некстрим фаст”, “Упсарин Упса®”, “Аспровит”, “Аспинат®300”). Для лечения простуды и гриппа АСК сочетается с аскорбиновой кислотой (“Аспирин®-С”, “Аспровит С”, “Аспинат С”, “Упсарин Упса с витамином С”), фенилэфрипом и хлорфенамином (“Аспирин® Комплекс”). Для лечения головной боли АСК сочетается с кофеином (“Аспинат плюс”, “Некстрим плюс”), кофеином и парацетамолом (“Цитрамон П”, “Цитрамон-МФФ”, “Цитрамон-боримед”, “Аквацитрамон”, “Кофицил-плюс”, “Цитрамон ультра”, “Цитрамарии®”, “Аскофен-П”, “Цитрапар”, “Экседрин”, “Экседрин®”).

Как антиагрегант для профилактики острого инфаркта миокарда АСК применяется в дозе 100 мг под торговыми наименованиями “Ацетилсалициловая кислота кардио”, “Аспирин кардио”, “Тромбо АСС”, “КардиАСК”, “Тромбогард 100”, “Аспинат® кардио”, “Ацетилсалициловая кислота КАРДИО”, “АСК-кардио”, “Кардиопирин”, “Ацекардол”.

Побочные действия ацетилсалициловой кислоты: со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, дискомфорт, образование язв, кровотечения. Со стороны органов дыхания – “аспириновая” бронхиальная астма, препарат вызывает гипопротромбинемию и может вызвать кровотечения, гипергликемию, глюкозурию, нарушения липогенеза, преждевременные роды у беременных женщин. Передозировка проявляется явлениями салицинизма – тошнотой, рвотой, судорогами. Малые дозы препарата – меньше 2 г в сутки – уменьшают экскрецию уратов и повышают содержание мочевой кислоты в крови, высокие дозы – более 5 г в сутки – приводят к противоположному эффекту. Салицилаты противопоказаны при язвенной болезни, понижении свертываемости крови.

Производные пиразолона – метамизол натрия (“Анальгин”), фенилбутазон (“Бутадион”) – ингибируют синтез простагландинов, стабилизируют лизосомальную мембрану, вследствие этого обладают анальгетическим, противовоспалительным, аитипиретическим (снижают температуру) действием. Применяются для кратковременного лечения острого периода ревматоидного артрита и острой подагры, реже используется при головных, суставных, мышечных болях, невралгиях. Важным свойством анальгина является хорошая растворимость. 50%-ный раствор используется парентерально самостоятельно или в комплексных препаратах для купирования болей. Вместе со спазмолитиками (питофенон + фенпивериния бромид) применяется для купирования почечной, печеночной колики и других болевых синдромах, связанных со спазмами гладких мышц (“Баралгин”, “Баралгин®М”, “Баралгетас”, “Максиган”, “Ревалгин”, “Реналган”, “Брал”, “Биоралгин”, “Спазмалгон”, “Сназган”, “Сназмалии®”, “Пленалгин”, “Спазмоблок”, “Бралаигин”, “Спазмогард”, “Тринальгин”). Для лечения головной боли комбинируется с кодеином, кофеином, парацетамолом и фенобарбиталом (“Пенталгин-ICN”, “Седал-М”, “Сантопералгин”).

Фенилбутазон (“Бутадион”) по противовоспалительной активности значительно превосходит метамизол. Побочные эффекты, ограничивающие использование препаратов со стороны ЖКТ, – тошнота, рвота, диспепсия, язвообразование. Со стороны ССС возможны отеки. Иногда появляется одышка. Анальгин, бутадион при длительном применении могут вызвать агранулоцитоз, апластическую анемию, гемолитическую анемию, тромбоцитопению. Со стороны почек возможно образование камней (нефролитиаз), нарушение функций почек. Со стороны ЦПС отмечаются головокружение, возбуждение, судороги, вялость. Иногда возникают онемение, слабость, шум в ушах, потеря слуха. Нарушение обмена веществ проявляется гипергликемией.

Производная анилина – парацетамол – нарушает синтез простагландинов в ЦНС, обладает анальгетическим действием при болях малой интенсивности, антипиретик. Он менее эффективно, чем салицилаты, блокирует синтез простагландинов в периферических тканях, поэтому не имеет выраженного противовоспалительного действия. Показания к применению: непереносимость салицилатов как анальгетиков у детей при вирусной инфекции. Известные торговые наименования парацетамола – “Панадол”, “Калпол”, “Эффералган”, “Цефекон Д”. Парацетамол при простуде сочетается с аскорбиновой кислотой, повышающей иммунитет (“Парацетамол Экстратаб”). Другие комбинированные препараты парацетамола представлены в табл. 4.15.

Комбинированные препараты парацетамола

II. НЕОПИОИДНЫЕ (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Синтетические вещества, большинство из которых оказывает одновременно три эффекта: 1) анальгезирующий, 2) противовоспалительный, 3) жаропонижающий.

Не оказывают влияния на ЦНС, характерное для опиоидных средств (седатация, эйфория, зависимость, привыкание, абстиненция).

Все фармакологические эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с их способностью тормозить синтез простагландинов (ПГ) – тканевых гормонов, обладающих высокой биологической активностью, оказывающих влияние на работу различных органов и систем.

В организме образуются из арахидоновой кислоты под влиянием фермента циклооксигеназы – ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2).

Воспаление – защитная реакция на повреждение тканей.

При воспалении, болевой реакции, лихорадке в организме в организме синтезируется большое количество ПГ.

а) ПГ воздействуют на болевые рецепторы, возбуждая их; повышают чувствительность болевых рецепторов к воздействию экзогенных и эндогенных (брадикинин, серотонин, гистамин) раздражителей;

б) расширяют сосуды, повышают их проницаемость для воды, что приводит к развитию отёка и воспалению; отёк оказывает давление на болевые механорецепторы;

в) простагландины активизируют центр теплорегуляции, что приводит к подъёму температуры тела (усиливается теплообразование и уменьшается теплоотдача).

Неопиоидные анальгетики угнетают ЦОГ, что приводит к уменьшению синтеза ПГ. Угнетают синтез ПГ на периферии (очаг воспаления и боли) – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и в ЦНС – ЦОГ-3 (парацетамол). В результате наблюдается анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Быстрое снижение температуры тела связано с расширением сосудов кожи, усилением теплоотдачи (потоотделение), более стабильное во времени снижение температуры тела связано с уменьшением теплообразования.

По анальгезирующему действию неопиоидные анальгетики уступают опиоидным (в десятки раз). При болях, связанных с травмами, операциями и т.п., как правило, не используются.

Анальгезирующее действие часто является производным от противовоспалительного. Уменьшение воспалительной реакции снимает боль. Часто применяются при болях связанных с воспалением.

Являются синтетическими веществами, которые по строению относятся к различным химическим группам:

1. Производные пиразолона (анальгин, бутадион);

2. Производные анилина (парацетамол);

3. Производные салициловой кислоты (аспирин);

4. Производные индолуксусной кислоты (индометацин);

5. Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак);

6. Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен);

7. Оксикамы (пироксикам, лорноксикам, мелоксикам);

8. Различного строения (целекоксиб, нимесулид, кеторолак).

В зависимости от преобладания того или иного эффекта препараты можно разделить на подгруппы:

б) Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС);

в) Препараты с выраженным анальгезирующим эффектом.

Наиболее ярко проявляется болеутоляющее и жаропонижающее действие и почти отсутствует противовоспалительное.

АНАЛЬГИН (МНН: МЕТАМИЗОЛ НАТРИЯ)

Хорошо всасывается из ЖКТ, быстро создаёт высокую концентрацию в крови. Вводят внутрь и парентерально.

Форма выпуска: таблетки (0,5), ампулы.

В настоящее время во многих странах (США, Евросоюз, Австралия, Япония) не используется из-за серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз – снижение содержания в крови кол-ва гранулоцитов: нейтрофилов, эозинофилов и базофилов). Помимо этого вызывает аллергические реакции, поражение почек, анафилактический шок; у детей – гипотермию, гипотонию.

ПАРАЦЕТАМОЛ (МНН: АЦЕТАМИНОФЕН)

Механизм действия: связан с блокадой ЦОГ-3 в ЦНС, не влияет на синтез ПГ на периферии, противовоспалительным действием не обладает.

Хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболизирует в печени с образованием конъюгатов (не токсичные вещества). Но при использовании токсических доз образуются токсические метаболиты, что приводит к гепато- и нефротоксичности (разовая доза 0,5 г; суточная доза 4,0 г).

По анальгезирующей активности уступает анальгину, но является менее токсичным. По сравнению с другими неопиоидными анальгетиками не влияет на систему крови, не обладает ульцерогенным действием на ЖКТ, меньше влияет на ЦНС.

Побочные действия: диспепсия, аллергические реакции.

Широко применяется в детской практике (с 3-х месяцев). Назначают внутрь и ректально.

Форма выпуска: таблетки (в том числе шипучие), капсулы, сиропы, суппозитории.

а) при умеренном и слабом болевом синдроме различного происхождения (головная и зубная боль, дисменорея (болезненные менструации), невралгии);

б) простудные заболевания, грипп, ОРВИ, лихорадка.

Анальгин и парацетамол широко используются в составе комбинированных препаратов в сочетании с другими анальгетиками, кофеином, антигистаминными и сосудосуживающими средствами: «Пенталгин», «Темпалгин», «Андипал», «Колдрекс», «Цитрамон», «Фервекс», «Седальгин», «Солпадеин».

Отдельно выделяют группу спазмоанальгетиков. Сочетание анальгетика и спазмолитика даёт выраженный болеутоляющий эффект при спазме гладких мышц: «Баралгин», «Брал», «Спазган», «Триган», «Спазмалгон», «Максиган».

б) Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

В данной группе преобладает противовоспалительное действие.

Показания к применению:

– невралгии, миозиты, радикулиты, ревматизм, различные заболевания суставов, заболевания позвоночника – опорно-двигательный аппарат;

– болевой синдром при ушибах, растяжении, вывихах;

– головные, зубные, менструальные боли (дисменорея);

– комплексная терапия при различных воспалительных процессах в организме.

Побочные эффекты НПВС:

Побочные эффекты особенно проявляются при длительном приёме препаратов.

1. Со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, боли, желудочно-кишечные кровотечения, связанные с образованием язв – ульцерогенное действие (аспирин, индометацин, кеторолак, ибупрофен, парацетамол);

2. Со стороны ЦНС – головные боли, головокружение, общая слабость, шум в ушах, нарушение слуха и зрения и др. (аспирин, индометацин, кеторолак);

3. Нарушение кроветворения (лейкопения);

4. Нарушение свёртывания крови;

5. Нарушение функции почек (аспирин, анальгин, бутадион);

6. Нарушение функции печени;

7. Аллергические реакции – сыпи, отёки, бронхоспазм (аспирин);

8. Местно-раздражающее действие – зуд, шелушение;

9. Со стороны ССС – отёки, повышение АД, тахикардия, боли в грудной клетке, аритмия (индометацин).

Противопоказания: язвенная болезнь ЖКТ, беременность, лактация, склонность к аллергии, заболевание печени и почек.

ЦОГ-1 и ЦОГ-2 существуют как отдельные физиологические системы. НПВС отличаются по воздействию на типы ЦОГ.

В физиологических условиях ЦОГ-1 вырабатывает ПГ с защитной функцией:

– цитопротекторное действие на слизистую желудка;

– влияние на агрегацию тромбоцитов (антитромботическое действие);

– влияние на функцию почек и сосудов.

ЦОГ-2 в норме отсутствует или содержание крайне мало. Образование ЦОГ-2 в тканях активизируется медиаторами воспаления (цитокины, эндотоксины). ЦОГ-2 играет важную роль в синтезе ПГ, участвующих в формировании отека и боли при воспалении (при воспалении концентрация ЦОГ-2 возрастает в 50 раз).

Лечебный эффект НПВС связан с угнетением ЦОГ-2. Блокада ЦОГ-1 – побочное действие.

1. Неселективные НПВС (блокируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2);

2. Селективные НПВС (преимущественно блокируют ЦОГ-2, оказывая тем самым меньше побочных эффектов).

Неселективные средства

АСПИРИН (МНН: АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА)

Применяется с 1899 года. По противовоспалительному действию уступает другим НПВС, сильнее выражено жаропонижающее действие.

В малых дозах угнетает агрегацию тромбоцитов, что приводит к уменьшению свёртывания крови. Поэтому широко применяется при сердечно-сосудистых заболеваниях для профилактики тромбоза (препараты: ТРОМБО АСС, АСПИРИН КАРДИО).

Не назначают в детской практике до 14 лет при гриппе, ОРВИ (синдром Рея – острая печёночная энцефалопатия).

Противопоказания: бронхиальная астма.

Входит в состав многих комбинированных средств в сочетании с витамином С или кофеином («АСКОФЕН», «ЦИТРАМОН»).

Форма выпуска: таблетки (0,5).

Выраженным противовоспалительным действием обладают:

БУТАДИОН (МНН: ФЕНИЛБУТАЗОН)

Умеренная активность. Много побочных эффектов.

Форма выпуска: таблетки, мази.

Высокая активность, много побочных эффектов со стороны ЖКТ и ЦНС.

Форма выпуска: таблетки, мазь, суппозитории.

ВОЛЬТАРЕН, ОРТОФЕН (МНН: ДИКЛОФЕНАК НАТРИЯ)

Широко применяемый препарат. Побочных эффектов меньше, чем у бутадиона и индометацина.

Форма выпуска: таблетки, ампулы, мазь, гель, суппозитории.

Выраженным анальгезирующим действием обладают:

Анальгезирующее действие сильнее противовоспалительного. Меньше побочных эффектов. Может применяться при простудных заболеваниях, в детской практике.

Форма выпуска: таблетки, местно (мазь, гель).

КСЕФОКАМ (МНН: ЛОРНОКСИКАМ)

Сильнее выражена анальгезия, препараты более длительного действия. Высокая активность, много побочных эффектов.

Форма выпуска: таблетки, капсулы, ампулы, местно (мазь, гель).

Селективные средства

Согласно данным FDA (Food and Drug Administration, USA) единственным селективным НПВС является целекоксиб, т.к. при увеличении дозы и длительном применении, в отличие от других средств (лорноксикама, мелоксикама и нимесулида), он не оказывает побочных эффектов характерных для НПВС.

Запрещен детям до 12 лет (гепатотоксичность).

Применение: для облегчения симптомов артрита, при первичной дисменорее, лихорадке, болевом синдроме.

Форма выпуска: таблетки, суспензия для приёма внутрь, гель.

МОВАЛИС (МНН: МЕЛОКСИКАМ)

Высокая активность, пригоден для длительной терапии.

Противопоказан детям до 12 лет.

Форма выпуска: таблетки.

ЦЕЛЕБРЕКС (МНН: ЦЕЛЕКОКСИБ)

Применение: симптоматическое лечение болевого синдрома и воспаления при остеоартрите и ревматоидном артрите.

Форма выпуска: капсулы.

в) Препараты с выраженным анальгезирующим эффектом

По механизму действия и побочным эффектам напоминают НПВС.

Жаропонижающее действие отсутствует. Сильное анальгезирующее и умеренное противовоспалительное. По анальгезии занимает промежуточное положение между опиоидными и неопиоидными анальгетиками.

Применение: кратковременное лечение сильного и умеренного болевого синдрома различного происхождения.

Находит применение в различных областях медицины (стоматология, небольшие хирургические вмешательства, боли в суставах, мышцах, послеоперационные боли).

Характеристика группы неопиоидных анальгетиков

В фармакологии анальгетики принято делить на опиоидные и не являющиеся таковыми. Ненаркотическими (неопиоидными) называют вещества, которые ослабляют болевой синдром, не оказывая сильного негативного влияния на функциональность ЦНС. Такие препараты не имеют психотропного эффекта, что выгодно отличает их от наркотических составов, и не угнетают нервные центры. Благодаря этим нюансам средства получили широкое распространение в медицинской практике в наши дни.

Эффективность и ее особенности

Неопиоидная – группа анальгетиков, которой присущ относительно малый эффект ослабления болевого синдрома в сравнении с мощными наркотическими средствами. Если синдром объясняется висцеральными нарушениями, травмой, такие препараты практически неэффективны.

Описываемой категории средств присущ не только анальгетический эффект, но и противовоспалительный. Кроме того, неопиоидные анальгетики – препараты, сбивающие жар. При употреблении средств в терапевтической дозировке понижается тромбоцитная агрегация. Вещества влияют на иммунную компетентность на клеточном уровне.

Нюансы эффективности

Опиоидные и неопиоидные анальгетики исследуются врачами вот уже не первое десятилетие. В настоящее время пока не удалось установить точно, каковы детали фармакологической активности ненаркотических средств. Есть ряд гипотез, объясняющих эффективность составов. Наиболее распространенный вариант следующий: под влиянием активных соединений в тканях организма слабеет выработка простагландинов, что приводит к желаемому облегчению состояния в целом.

Механизм действия неопиоидных анальгетиков связан с функциями таламических центров. За счет применения препаратов замедляется проведение импульсов боли в принимающие их мозговые центры. Это центральное действие довольно сильно отличается от присущего наркотическим составам. Ненаркотические вещества не корректируют способность ЦНС суммировать импульсы.

Салицилаты

Исходя из классификации неопиоидных анальгетиков, салицилаты – это такие вещества, которые способны корректировать разные этапы цепочки, приводящей к активности очага воспаления. Установлено, что в результативности этих средств основной эффект обусловлен угнетением биологического продуцирования простагландинов. Клинические исследования показали, что салицилаты стабилизируют лизосомную мембрану, что замедляет реакцию раздражения, угнетает высвобождение протеаз.

Салицилаты – анальгетики, действие которых связано с белковыми реакциями: активные соединения предупреждают денатурацию молекул. Препарату присущ антикомплементарный эффект. Угнетение производства простагландинов становится причиной ослабевания активности воспалительного очага. Одновременно снижается альгогенный эффект брадикинина. Неопиоидные препараты указанной группы активизируют связь надпочечников и гипофиза, за счет чего становится более активным выделение кортикоидов.

Варианты: средств много

Список неопиоидных анальгетиков довольно широк, а эффективность этих препаратов сильно разнится. Пожалуй, самыми известными можно смело назвать:

Разность в силе действия связана с отличающимися для существующих препаратов способностями просачиваться в органические ткани. Принято выделять несколько основных групп обезболивающих: простые антипиретики, антифлогистики, антивоспалительные негормональные вещества. Преимущественный процент представленных в аптеках средств – слабые кислоты, способные без труда проникнуть в очаг патологического процесса. В больных тканях происходит накапливание фармакологически активных соединений. Выведение из организма для большинства свойственно с уриной, меньший процент – с желчью. Преимущественно неопиоидные анальгетики центрального действия элиминируются в виде продуктов метаболизма, протекающего печени. Получаемые в таких реакциях вещества не имеют какого-либо эффекта.

Особенности эффективности: как все происходит?

Приняв центральный неопиоидный анальгетик, больной вскоре ощущает ослабление боли, спадает жар. Несколько медленнее развивается десенсибилизирующий эффект, угнетается очаг воспаления. Для достижения выраженного результата по этим двум направлениям активности придется принимать достаточно большие дозы медикамента. Это сопряжено с вероятностью осложнений, побочных эффектов, обусловленных угнетением выработки простагландинов. Чаще всего препараты приводят к накоплению натрия, формированию изъязвленных участков в ЖКТ, отечности и склонности к кровотечению. Кроме того, продолжительное использование анальгетиков, особенно в больших дозах, отравляет организм. Химические вещества, содержащиеся в препаратах, угнетают кроветворную функцию, стимулируют метгемоглобинемию и иные тяжелые состояния. Все известные в настоящее время неопиоидные анальгетики центрального действия могут быть причиной аллергической реакции и парааллергического ответа организма.

Использование составов в период вынашивания ребенка может стать причиной угнетения, замедления родовой активности, закрытия артериального протока раньше положенного времени. Как правило, в первой трети срока такие средства вовсе не назначают из-за повышенного риска патогенного эффекта, хотя для основного процента медикаментов проводились эксперименты на животных, доказавшие отсутствие тератогенного действия.

Наука не стоит на месте

Исследуя опиоидные и неопиоидные анальгетики, ученые установили, что некоторые вещества могут при отсутствии наркотического эффекта одновременно ингибировать производство не только простациклина, ПГ, тромбоксана, но и лейкотриенов. Это качество получило название «угнетение липооксигенеза». Препараты, которым присущи оба этих эффекта, начали производиться относительно недавно, но направление выглядит исключительно перспективным. Они показывают более выраженный противовоспалительный эффект, а вот вероятность парааллергических ответов снижена до минимума. Практически невозможно развитие астмы, сыпи, насморка, «аспириновой триады».

Не менее перспективными выглядят неопиоидные анальгетики, избирательно влияющие на генерирование в организме циклооксигеназ разного типа. Уже разработаны составы, влияющие только на тромбоксан-синтетазы, синтетазы ПГ F2-альфа, ЦОГ-2. Первый тип – это «Ибуфен», основанный на ибутрине, второй – препараты на тиапрофене. Для них свойственна меньшая вероятность возникновения отечности, изъязвления или бронхиального спазма из-за нехватки ПГ F2. Наконец, последний тип представлен в продаже серией «Найз», работающей на нимесулиде.

Список лекарств-анальгетиков этой категории включает наименования, известные практически всякому человеку, использовавшему обезболивающее хоть раз в жизни. В него входят:

Такие средства используют, если беспокоит болевой синдром в суставных, мышечных тканях, если болит голова или выявлена невралгия. Вещества показаны при воспалительных процессах в этих областях локализации. В качестве средства для снятия жара НПВС можно применять, если больного лихорадит, температура поднимается выше 39 градусов. Неопиодные анальгетики этой группы можно сочетать с расширяющими сосуды, антигистаминными препаратами и нейролептиками – это помогает увеличить антипиретический эффект.

Осторожность – важный аспект лечения

Неопиодные анальгетики – салицилаты в первую очередь – могут стать причиной развития синдрома Рея, поэтому необходимо крайне аккуратно назначать такие средства детям. В группу риска по осложнению относят пациентов младше двенадцатилетнего возраста с вирусной этиологией заболевания. Амидопирин, индометацин могут быть причиной судорожности. Оптимальной заменой рассматривают парацетамол.

Кроме описанных неопиоидных анальгетиков, десенсибилизирующие качества и угнетение очагов воспаления свойственно производным индол-, фенилуксусной, пропионовой, фенамовой кислот. Назначая терапевтический курс исходя из нюансов и состояния, врач должен помнить, что анилиновые производные практически не активны в очагах воспаления, а пиразолон хоть и может помочь в ряде случаев, но используется крайне редко в силу способности угнетать кроветворную функцию. Кроме того, терапевтический эффект, присущий этому веществу, довольно узкий.

Любые НПВС категорически запрещено использовать, если выявлена в ходе курса или наблюдалась в прошлом аллергическая реакция, парааллергический ответ организма. Нельзя применять эти препараты при язве в желудке, нарушениях кроветворной функции организма, а также в первой трети срока вынашивания ребенка.

Категории и типы

Для упрощения ориентирования среди всего обилия обезболивающих препаратов, выпускаемых промышленностью, принято делить средства не только на опиоидные и не являющиеся таковыми, но и смешанные препараты. Среди ненаркотических выделяют антипиретики, комбинированные составы, медикаменты с центральным и периферическим эффектом. Спазмоанальгетики – это такая группа средств, в составе которых есть несколько активных веществ. К примеру, «Диган» выпускают с включением в формулу нимесулида, дицикломина.

Комбинированные анальгетики, представленные в продаже под разными торговыми наименованиями, изготовлены на следующих веществах:

• «Солпадеин» – парацетамол сочетается с кофеином и кодеином.
• «Беналгин» – к метамизолу также добавлен кофеин, кроме того, в формуле присутствует тиамин.
• «Парадик» – комбинация диклофенака, парацетамола.
• «Ибуклин» – препарат, содержащий парацетамол, ибупрофен.
• «Алька-прим» – медикамент, основанных на ацетилсалициловой кислоте, к которой добавлена аминоуксусная.
• «Алка-зельтцер» – средство, содержащее лимонную, ацетилсалициловую кислоту и натриевый водный карбонат.

Особенности и отличия

Неопиодные составы не оказывают воздействия на опиоидные рецепторы и не приводят к формированию у пациента зависимости. Им не свойственно наличие фармакодинамических антагонистов. Вещества не дестабилизируют работу кашлевого центра и органов дыхания, не приводят к нарушению стула (запорам). Все указанные свойства выгодно отличают их на фоне наркотических обезболивающих.

Неопиодные средства назначают при малых травмах – ушибах и растяжениях. Препараты эффективны при разрыве связок и помогают облегчить состояние при травме мягких тканей. Можно использовать составы, если болезненность беспокоит в послеоперационном периоде, синдром оценивается как средний по уровню. Вещества показаны при боли в голове, зубной, при спазмах путей протекания урины, желчи. Их используют при лихорадке.

Так сложилось, что ненаркотические обезболивающие многим привычны и нередко применяются в рамках самолечения, то есть нет никого контроля за употреблением составов. Это делает особенно актуальной проблему осложнений, побочных эффектов.

Салициловая кислота и пиразолон

Производные этих двух веществ используются для изготовления широкого спектра медикаментов. Наиболее известен обывателю «Аспирин», чья эффективность обусловлена ацетилсалициловой кислотой. Кроме того, в фармацевтической промышленности распространены метилсалицилат, салициламид. Довольно известны своим результатом медикаменты, основанные на натриевом салицилате, ацелизине. Для всех средств этого класса свойственна довольно низкая отравляющая способность. Испытания показали: летальная дозировка ацетилсалициловой кислоты – 120 г. В то же время есть и слабый момент: повышенная раздражающая активность, что есть велика вероятность формирования кровотечения и изъязвленных участков. Указанные средства не используют для пациентов младше двенадцатилетнего возраста.

На веществах, полученных из пиразолона, изготовлен всем известный «Анальгин», чей основной компонент – метамезол. Не менее популярным считается «Бутадион», работающий за счет включения в формулу фенилбутазона, и «Антипирин», изготовленный на феназоне. Хорошей репутацией обладает препарат «Амидопирин», основное соединение в составе которого – аминофеназон.

Всем перечисленным средствам присущ относительно узкий спектр терапевтической активности, вместе с тем оценивается достаточно существенным угнетающий эффект кроветворной функции. Это накладывает ограничения на продолжительность лечения: допустимы только кратковременные курсы.

Метамезол в стационарных условиях чаще назначают инъективно, поскольку вещество хорошо растворяется в воде. Его можно вводить в мышечные ткани, вену или под кожу в случае, если необходим срочный обезболивающий местный эффект, понижение температуры. При выборе лекарственного средства нужно помнить, что в детском возрасте при использовании амидопирина корректируется порог готовности к судорогам, снижается диурез.

Парааминофенол и индолуксусная кислота

В химических реакциях с участием парааминофенола получают парацетамол, фенацетин. Оба этих средства неэффективны против активного воспалительного очага, им не присущ антиревматическоий эффект и способность корректировать вязкость крови. Использование составов сопряжено с минимальным риском формирования язвы, а для почек вещества безопасны и не угнетают активность органа. Практически не меняется порог судорожной готовности. При повышенной температуре основное средство выбора – именно парацетамол. Особенно актуально это для лечения детей. Продолжительное использование фенацетина может стать причиной инфаркта.

С участием индолуксусной кислоты получают сулиндак, стодолак, индометацин. Последний – эталонный состав в аспекте противовоспалительного эффекта. Считается, именно индометацину он присущ в наибольшей силе. В то же время медикамент влияет на обменные процессы с мозговыми медиаторами, понижается концентрация ГАМК. Употребление анальгетика сопровождается нарушениями сна, возбужденностью, повышенным давлением, судорожностью. При психозе высока вероятность обострения состояния. Сулиндак, попадая в человеческий организм, трансформируется в индометацин. Этому медикаменту присущ замедленный, продолжительный эффект.

Фенилуксусная и пропионовая кислоты

На первой изготавливают диклофенак-натрий – основной компонент для препаратов «Вольтарен», «Ортофен». Вещество относительно редко провоцирует появление участков изъязвления в ЖКТ, чаще средство используют для борьбы с воспалительным процессом и против ревматизма.

С участием пропионовой кислоты протекают реакции получения кето-, ибу-, пирпрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты. Наиболее выраженная активность в воспалительных очагах присуща пирпрофену, напроксену. Для тиапрофена установлена высокая избирательная активность, за счет чего реже наблюдается побочная реакция со стороны ЖКТ, органов дыхания, репродуктивной системы. Ибупрофен во многом похож на диклофенак.